吗啡依赖的神经生物学基础研究进展

1吗啡的药理作用及吗啡依赖的临床表现吗啡（morphine）是阿片（opium）的主要成分。阿片是罂粟的未成熟蒴果乳汁的干燥物，含有多种生物碱，其中最重要的是吗啡。吗啡可经胃肠粘膜、鼻粘膜及肺等吸收，皮下或肌肉注射吸收良好：皮下注射30min即可吸收60％，注射后60min即可吸收92％～99％。医用吗啡多采用皮下或肌肉注射。吗啡的主要作用部位在中枢神经系统，与阿片受体有很强的亲合力。吗啡主要作用于神经系统及胃肠道，主要用于镇痛、镇静，缓解焦虑紧张及治疗心源性哮喘．其主要副作用是产生呼吸抑制和产生欣快感，而产生欣快感是吗啡依…     

一个新的痛觉调制通路的发现

目的　总结本课题组关于中枢痛觉调制通路的研究工作。方法　用动物行为学、电生理学、神经药理学和免疫组织化学的方法。结果　损毁丘脑中央下核 (Sm)易化大鼠伤害性行为反应 ;电刺激或化学刺激Sm或VLO抑制伤害性行为反应和脊髓背角神经元的伤害性反应 ,并且这些效应可被损毁或抑制腹外侧眶皮层 (VLO)或导水管周围灰质 (PAG)的活动所取消 ;伤害性刺激和手针刺激可激活Sm神经元的活动 ;损毁Sm或VLO可明显减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛 ,而对弱电针的作用无明显影响 ;Sm或VLO内微量注射吗啡、5 羟色胺(5 HT)、谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应 ,这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断 ;Sm或VLO内注射γ 氨基丁酸 (GABA)明显减弱吗啡或 5 HT诱发的抑制 ,而注射GABAA 受体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和 5 HT诱发的抑制。结论　在中枢神经系统内存在一个由脊髓 Sm VLO PAG 脊髓组成的痛觉调制负反馈环路 ,该环路在针刺兴奋细纤维产生的镇痛中起重要作用 ;阿片肽、5 HT、谷氨酸及GABA神经递质及其受体可能参与该通路的痛觉调制作用。     

肾上腺髓质嗜铬细胞内的阿片受体

<正> 自从1975年Hughes的等人第一次在豚鼠迥肠和小鼠输精管生物标本上鉴定出脑内有阿片样物质以来,至今已公认阿片样多肽和鸦片样受体广泛存在于中枢神经系统内,特别多的分布在中枢神经系统内与痛疼有关的结构中,如导水管周围灰质,脊髓背角第五层细胞。晚近发现,在周围神经中也含有上述物质,在研究交感神经末稍小泡和肾上腺髓质颗粒细胞中儿茶酚胺含量的过程中,O.Viveros和R.Klein等人发现这些结构中也含有阿片样多肽。     

不同强度电刺激诱发岛叶激活的功能磁共振成像研究

目的利用功能磁共振成像技术(fMRI)观察不同强度电刺激作用下岛叶的激活反应,探讨岛叶在痛觉调控网络中的作用。方法采用GE公司1.5T超导型磁共振扫描系统,对10名右利手健康志愿者分别施加1倍痛阈、2倍痛阈、3倍痛阈三个不同强度的电刺激任务,同期进行脑功能活动的全脑fMRI扫描,应用功能性神经图像分析(AF-NI)软件包进行后处理以显示岛叶激活的变化。结果1倍痛阈强度电刺激诱发的脑激活区主要位于对侧岛叶后部;2倍痛阈强度电刺激诱发的脑激活区则集中于对侧岛叶前部,信号未见明显增强;当施加3倍痛阈强度电刺激时,双侧岛叶均表现出显著激活,且激活范围也有所增大。结论岛叶在痛觉调控网络中发挥了重要作用。在不同强度电刺激作用下,该区表现出分离性激活特性,其激活曲线呈现出较为特征性的“S”形曲线。     

白细胞介素-2对小鼠神经病理性痛的镇痛作用

目的探讨白细胞介素-2(IL-2)对神经病理性痛的镇痛作用及其可能的机制,为临床治疗神经病理性痛筛选新的镇痛药物奠定基础。方法通过结扎雄性C57BL/6小鼠单侧L5/L6脊神经建立神经病理性痛模型,然后利用机械刺激和冷刺激诱发的痛觉超敏实验分别观察腹腔注射不同剂量(1.0×106、2.5×106、5.0×106u/kg)IL-2对疼痛模型小鼠患侧脚掌痛阈的影响;同时,通过5.0×106u/kg IL-2注射前30 min腹腔注射纳洛酮(1 mg/kg)以观察阿片受体拮抗剂对IL-2镇痛作用的影响。结果腹腔注射IL-2可产生剂量依赖性镇痛作用,其中5.0×106u/kg和2.5×106u/kg IL-2均可显著提高模型小鼠患侧脚掌的50%缩足阈值(P<0.01)和降低5 min抬足次数(P<0.05),镇痛效应分别维持30 min和15 min,而1.0×106u/kg IL-2无明显的镇痛作用。IL-2产生的镇痛效应不能被纳洛酮阻断。结论IL-2对小鼠神经病理性痛具有镇痛作用,其镇痛效应除受阿片受体介导外还可能有其他分子参与。     

大白鼠背根电位的记录及其与电针作用的关系

1.以大白鼠为实验对象引导出了DRP,为今后以DRP为指标,探索突触前抑制与电针镇痛关系的研究提供了较方便的实验动物。2.刺激大白鼠穴位可以引起DRP,刺激不同节段穴位;可在同一背根上引导出DRP;长持续电针大白鼠足三里穴,在电针过程中可以引起DRP增大,表明电针可以引起并加强突触前抑制,电计可以镇痛,说明突触前抑制可能是电针镇痛中枢机制的一部分。     

双侧多导联记录大鼠脑三叉神经诱发电位的研究

目的探讨双侧多导联记录在脑三叉神经诱发电位实验中运用的可行性及正常值。方法采用不同刺激波宽的电刺激,双侧多导联记录大鼠脑三叉神经诱发电位。结果不同时间的实验刺激(RUN1和RUN2),各个相应波潜伏期无明显差异(P>0.05)。左右两侧各个相应波潜伏期中,RUN2-T1-C2(0.04 ms)和RUN1-T1-C3(0.1 ms)两组有明显差异(P<0.05),其余各组均无明显差异(P>0.05)。电刺激波宽为0.04 ms时各波的标准差多小于电刺激波宽为0.1 ms时各波的标准差。结论该方法具有较好的稳定性和可重复性,采用同体双侧对比实验时,建议使用0.04 ms的电刺激波宽。     

c-Jun氨基末端激酶信号通路参与电刺激大鼠三叉神经节偏头痛模型降钙素基因相关肽表达调控

目的探究c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-Terminal Kinase,JNK)信号转导通路对电刺激大鼠三叉神经节(TG)偏头痛模型中降钙素基因相关肽(CGRP)表达调控的作用。方法成年雄性SD大鼠随机分为空白对照组、假手术组、模型组、DMSO+模型组、SP50+模型组、SP25+模型组。采用电刺激大鼠单侧TG制作偏头痛模型,选择JNK信号通路特异性阻滞剂SP600125为干预药物。观察偏头痛造模前后的行为学变化。各组大鼠处理后24h,Western blot检测TG中磷酸化JNK蛋白(p-JNK)和JNK蛋白表达量并计算磷酸化比率,免疫组织化学染色检测CGRP表达量。结果大鼠造模后前肢挠头次数增加、爬笼次数减少(P<0.05)。模型组、假手术组、DMSO+模型组、SP25+模型组大鼠TG内p-JNK比率较空白对照组明显升高(P<0.05);SP50+模型组TG内p-JNK比率较模型组、SP25+模型组明显降低(P<0.05);模型组TG内CGRP表达量较空白对照组、SP50+模型组明显升高(P<0.05);模型组刺激侧TG内CGRP表达量明显高于未刺激侧。结论电刺激大鼠单侧TG可使偏头痛急性发作过程中关键的神经血管活性肽CGRP表达升高,引发大鼠行为学变化,且JNK信号通路参与了TG内CGRP的表达调控过程。     

中脑导水管周围灰质在肌梭传入镇痛中的作用

目的　分析 PAG在肌梭传入镇痛中的作用及有关的神经递质。方法　以大鼠脊髓背角广动力型 (WDR)神经元伤害性诱发反应 (C-反应 )为痛指标 ,采用细胞外记录单位放电、核团损毁及核团内微量注射药物的方法 ,观察静脉注射琥珀胆碱 (SCH)所诱发的肌梭传入对 WDR神经元 C-反应的影响。结果　静脉注射 SCH可兴奋大多数 PAG神经元的自发放电活动 ,而对WDR神经元 C-反应呈明显的抑制作用 ;损毁双侧 PAG腹外侧区后 ,静脉注射 SCH对 WDR神经元 C-反应呈明显的抑制作用 ;损毁双侧 PAG腹外侧区后 ,静脉注射 SCH对 WDR神经元 C-反应的抑制分别呈现减弱、减弱、增强作用。结论　 PAG在肌梭传入镇痛中起着重要作用 ;阿片肽类物质及 γ-氨基丁酸能神经元参与了 PAG在肌梭传入镇痛中的作用     

中脑导水管周围灰质在肌梭传入镇痛中的作用

目的　分析PAG在肌梭传入镇痛中的作用及有关的神经递质。方法　以大鼠脊髓背角广动力型(WDR)神经元伤害性诱发反应(C-反应)为痛指标,采用细胞外记录单位放电、核团损毁及核团内微量注射药物的方法,观察静脉注射琥珀胆碱(SCH)所诱发的肌梭传入对WDR神经元C-反应的影响。结果　静脉注射SCH可兴奋大多数PAG神经元的自发放电活动,而对WDR神经元C-反应呈明显的抑制作用;损毁双侧PAG腹外侧区后,静脉注射SCH对WDR神经元C-反应呈明显的抑制作用;损毁双侧PAG腹外侧区后,静脉注射SCH对WDR神经元C-反应的抑制分别呈现减弱、减弱、增强作用。结论　PAG在肌梭传入镇痛中起着重要作用;阿片肽类物质及γ-氨基丁酸能神经元参与了PAG在肌梭传入镇痛中的作用。     

桥形标复杂度对驾驶人脑电认知特性的影响机理

桥形标设计应用缺乏规范性,复杂桥形标影响驾驶人认读,进而影响通行效率及交通安全. 为明确桥形标复杂度对驾驶人认知加工的影响规律,借助Oddball范式针对不同复杂度桥形标开展脑电认知实验;综合考虑驾驶人的认读行为及脑电特性,提取认读时间、目的地寻找正确比例、脑电事件相关电位（event-related potential,ERP）中早期注意电位N100及认知电位P300 4个主要分析指标;采用重复测量方差分析量化桥形标复杂度对驾驶人认知过程及脑电特性的影响. 结果表明:随着桥形标复杂度的增加,驾驶人认读时间增长,目的地寻找正确比例降低;同时,诱发N100平均振幅、峰值更多地呈现负向偏移,P300平均振幅正向偏移增大,即驾驶人早期注意分配增加,早期注意时间滞后,认知难度增加;靶刺激与标准刺激的相对差异性越大,P300潜伏期越短,越容易与标准刺激低等复杂度桥形标辨别.      

中央杏仁核对大鼠心脏伤害性感受的调节作用

目的观察电刺激大鼠中央杏仁核(CeA)对心脏伤害性感受的调节作用。方法选择成年雄性SD大鼠,以心包内注射辣椒素(CAP)诱发的大鼠背斜方肌肌电为指标,制备心脏痛动物模型;对照组分为正常对照组和心包内注射生理盐水对照组。利用免疫组织化学方法观察心脏痛模型大鼠CeA内c-fos表达的变化;并利用电生理学方法观察电刺激CeA(强度分别为30μA和70μA)对心包内注射CAP引起的肌电(EMG)反应的影响。结果①与正常对照组相比,心包内注射辣椒素组CeA内c-fos表达量显著升高且有统计学意义;正常对照组和心包内生理盐水对照组CeA内c-fos表达量则无统计学差异;②30μA电刺激CeA后,大鼠背斜方肌的EMG较对照组明显减弱,总放电率为对照组的(78.58±4.62)%(P<0.05);70μA电刺激后总放电率为对照组的(54.89±3.98)%(P<0.05)。结论大鼠中央杏仁核可能参与了大鼠心脏伤害性感受信息的传入,且具有下行抑制性调节作用。     

电刺激大鼠间脑A_(11)区及其邻近结构对背角WDR神经元的影响

用玻璃微电极细胞外记录方法，观察了电刺激大鼠间脑A11区及其邻近结构对同侧背角WDR神经元伤害性C-反应的影响。发现电刺激A11区对大多数WDR神经元的C-反应具有显著的抑制作用，而电刺激A11邻近结构对大多数WDR神经元的C-反应基本没有影响。本文在国内首次证实，电刺激间脑A11区对背角WDR神经元的伤害性C-反应具有抑制作用。     

电刺激大鼠间脑A_(11)区及其邻近结构对背角WDR神经元的影响

用玻璃微电极细胞外记录方法，观察了电刺激大鼠间脑A11区及其邻近结构对同侧背角WDR神经元伤害性C-反应的影响。发现电刺激A11区对大多数WDR神经元的C-反应具有显著的抑制作用，而电刺激A11邻近结构对大多数WDR神经元的C-反应基本没有影响。本文在国内首次证实，电刺激间脑A11区对背角WDR神经元的伤害性C-反应具有抑制作用。     

脑控主被动协同刺激下肢康复训练系统研究与开发

目的对脑控主被动协同刺激康复训练关键技术进行研究,探索解决脑卒中患者在康复训练过程中主动参与程度较低的问题。方法探索一种全新的脑控主被动协同刺激康复训练方法,集成了脑机接口、稳态运动视觉诱发电位、虚拟现实和下肢康复训练机器人等技术,通过视觉刺激效果和被动训练作用于患者中枢神经,形成信息传递的闭环回路,实现运动神经通道的协同刺激,并搭建了脑控主被动协同刺激的下肢康复训练系统。结果所有被试者都在本系统的辅助下顺利完成了实验,检测程序在信息传输率为6.82～16.11bits/min时,系统检测的准确度为76.7%～96.7%,系统识别被试者运动意图的平均时间为6.01s,平均识别率为82.8%。结论本系统通过脑控主被动协同训练,提高了患者的训练效率和积极主动性,具有良好的应用前景。     

弥漫性伤害剌激的抑制控制

弥漫性伤害刺激的抑制控制(DNIC)学说,是最近几年对痛与镇痛机理所提出的新理论,该学说联系内源性镇痛系统,并对痛与镇痛作了具有吸引力的解释,别具一格。当然,对该理论的很多推论仍需进行大量研究。     

腹外侧眶皮层内给予吗啡对福尔马林试验诱发脊髓背角c-fos表达的抑制效应

目的　研究前额叶腹外侧眶皮层 (VLO)内微量注射吗啡对大鼠福尔马林试验诱发的腰段脊髓背角c fos蛋白表达的抑制作用。方法　用免疫组化的方法观察c fos样免疫反应神经元在脊髓背角的表达。结果　VLO内微量注射吗啡明显抑制大鼠后爪注射福尔马林诱发的脊髓背角c fos蛋白表达 ,c fos阳性神经元数为 1 8.5 0± 0 .2 6,与注射生理盐水 5 8.2 5± 0 .98相比 ,差异显著(P <0 .0 0 1 ) ,并且这种抑制效应可被VLO内注射阿片受体拮抗剂纳络酮所翻转 ,其c fos阳性神经元数为 5 6.32± 2 .2 8,与单独注射吗啡相比差异显著 (P <0 .0 0 1 ) ,但与注射生理盐水相比 ,无显著差异 (P >0 .0 5 )。结论　阿片肽及其受体可能参与VLO介导的下行抗伤害感受效应     

μ-和δ-阿片受体参与介导丘脑中央下核内吗啡诱发的抗伤害感受效应(英文)

目的研究μ-和δ-阿片受体在介导丘脑中央下核(Sm)内阿片诱发的抗伤害感受效应中的作用。方法用自动检测系统记录大鼠爪底皮下注射福尔马林诱发的伤害性行为,观察Sm内微量注射吗啡和选择性μ-和δ-阿片受体拮抗剂对伤害性行为的效应。结果吗啡(31 mmol/L,0.5μL)明显抑制福尔马林诱发的伤害性行为,这种效应可被μ-阿片受体拮抗剂-βfunaltrexamine(-βFNA,0.4 mmol/L,0.5μL)和naloxonazine(0.8 mmol/L,0.5μL)阻断,部分地被δ-受体拮抗剂naltrindole(0.4 mmol/L,0.5μL)阻断。结论Sm内注射吗啡诱发的抗伤害感受效应主要由μ-阿片受体介导,部分地由δ-受体介导。     

青藤碱镇痛和抗炎作用机理的研究

应用3种镇痛实验方法,青藤碱(Sin)皆呈现镇痛作用:小鼠热板法镇痛实验证明,Sin 口服和皮下注射的 ED_(50)分别为154.9mg/kg 和125.2mg/kg Sin 可抑制小鼠腹腔注射醋酸扭体反应,其 ED_(50)为36.4mg/kg;电刺激小鼠尾部法测痛实验表明,Sin 皮下注射的 ED_(50)为161.2±28.7mg/kg。Sin 腹腔注射可抑制由角叉菜诱发的大鼠足肿胀,并显著降低大鼠足跖炎症渗出物中的 PGE 含量。提示 Sin抑制炎症局部 PG 的合成和/或释放的作用可能是其镇痛和抗炎作用机理之一。Sin对小鼠静脉注射的 LD_(50)为156.7(144.9～169.4)mg/kg。     

吗啡中毒大鼠死后体内吗啡再分布的影响因素

目的　确定大鼠生前摄入吗啡量、死亡时间及各组织pH值在死后吗啡再分布中的作用。方法　建立急、慢性吗啡中毒大鼠模型 ,测定死后 0～ 96h心血、心肌、肝、肾、脑组织吗啡含量 ,用pH计测定各检材的 pH值 ,并与相应检材的吗啡含量变化进行相关分析。结果　①吗啡急性中毒 (一次肌肉注射 10mg·kg- 1 )组和慢性中毒 (累计 7d肌肉注射吗啡总量 6 4 5mg·kg- 1 )组大鼠死后同一组织吗啡含量变化差异显著 ,如脑、肝、肾组织 ;②死后 0～ 96h吗啡中毒大鼠不同时间段 ,同一组织中的吗啡含量发生显著改变 ,如心血、心肌、肝组织、肾组织 ;③心血、肝、肾组织的pH值与该检材中的吗啡含量变化呈负相关。结论　吗啡中毒大鼠死后体内吗啡再分布受大鼠生前摄入吗啡量、死亡时间及组织pH值的影响