κ-阿片受体激动剂防治低氧性肺动脉高压的研究进展与展望

低氧性肺动脉高压(HPH)尚缺乏较为理想的治疗方法。预防内皮功能失调和抑制平滑肌细胞的增殖是防治HPH新的潜在策略。κ-阿片受体(κ-OR)激动剂U50、488H既可以内皮依赖性地舒张正常大鼠的肺动脉又可显著舒张HPH大鼠的肺动脉,其作用机制与电压依赖性钾通道(KV通道)及一氧化氮(NO)途径密切相关,预防性给予U50、488H可显著升高HPH大鼠血液及肺组织NO水平的同时,降低内皮素(ET)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度,显著改善低氧诱导的内皮功能失调,另一方面发现U50、488H能有效降低HPH大鼠的平均肺动脉压(mPAP),并能明显减轻HPH大鼠的肺血管重建和右心室肥厚程度。另外,U50、488H可抑制低氧下的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖,这可能是其抑制肺血管重建的原因,提示U50、488H对大鼠HPH具有明确的防治作用。U50、488H内皮依赖性的舒张肺动脉、降低肺动脉压、改善内皮功能失调及抑制PASMC增殖等作用均由κ-OR所介导,提示κ-OR有可能成为临床防治HPH新的药理学靶点。     

原儿茶醛对大鼠离体肠系膜上动脉血管环的舒张作用及机制

目的观察原儿茶醛(protocatechuic aldehyde,PCA)对大鼠肠系膜上动脉血管环的舒张作用,并探讨其相关机制。方法使用Myograph动态描记系统,分别记录高钾(60mmol/L)、5-羟色胺(5-HT)、苯肾上腺素(PE)对大鼠离体血管环的收缩作用;观察不同浓度PCA对高钾(60mmol/L)、5-HT、PE预收缩血管环的舒张作用;用高钾(60mmol/L)预收缩血管后,分别用内皮机制抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)、吲哚美辛(Indo)、1H-[1,2,4]恶草灵并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)以及钾通道阻断剂四氨基吡啶(4-AP)、四乙胺(TEA)、氯化钡(BaCl_2)、格列苯脲(Glib)作用于血管环后,观察PCA对预收缩血管环的舒张作用,研究PCA的作用机制。结果 PCA在10~(-6)~10~(-3)mol/L浓度范围内,对高钾(60mmol/L)和5-HT引起的血管收缩有浓度依赖性的舒张作用(P<0.01);内皮机制抑制剂Indo对PCA引起的舒张有抑制作用(P<0.05);钾离子通道阻滞剂4-AP和BaCl_2对PCA引起的舒张有抑制作用(P<0.01)。结论 PCA具有舒张血管作用,其作用与抑制钾离子通道和内皮机制有关。     

氯化汞对家兔主动脉缩血管作用的机理研究

目的　研究氯化汞 (HgCl2 )对离体兔动脉环的作用及其机制。方法　采用离体血管张力实验法 ,观察氯化汞对离体主动脉环的作用及其作用是否依赖于血管内皮、细胞外钙和硝苯地平敏感的钙通道。结果　氯化汞 (HgCl2 ) 1～10 0 μmol·L- 1 可浓度依赖性地触发兔动脉环的收缩反应 ,酚妥拉明或去除血管内皮均不能改变此作用 ;在换用无钙营养液时仍有此作用 ,但最大收缩幅度下降了 (6 1.2± 3.3) % ;硝苯地平能呈浓度依赖性抑制HgCl2 的最大收缩反应。结论　HgCl2 引起的离体兔动脉环收缩反应主要与HgCl2 促进细胞外钙通过硝苯地平敏感的钙通道内流和细胞内钙释放有关 ,并且以细胞外钙内流为主 ;而与血管内皮和α 肾上腺素受体无关     

右美托咪啶对离体大鼠肠系膜动脉的作用

目的研究右美托咪啶(dexmedetomidine,DEX)对血管平滑肌旳舒张作用,并探讨其作用机制。方法应用大鼠离体血管平滑肌张力记录法,观测DEX对大鼠离体肠系膜动脉环的作用及工具药对其作用的影响。结果 DEX对苯肾上腺素(PE,10-5 mol/L)预收缩的血管具有浓度依赖性的舒张作用,明显抑制由PE和KCl诱导的血管收缩,增加硝普钠诱导的血管舒张。在PE(10-5 mol/L)预收缩基础上,加入乙酰胆碱(ACh)不能抑制DEX的舒张血管效应。扩张血管作用与内皮无关。在无钙的生理盐水溶液中,DEX对CaCl2收缩血管有明显抑制作用。结论 DEX有舒张血管的作用,其作用不依赖于内皮细胞。     

阿托品和山莨菪碱抑制兔胸主动脉收缩的作用机制

目的　探索阿托品和山莨菪碱扩血管作用机制。方法　离体兔主动脉环张力描记法。结果　内皮完整主动脉环经阿托品或山莨菪碱(1、3μmol/L)预处理 10 min 后, KCl (60、30、20 mmol/L)引起的收缩张力均不改变(P>0.05),但去甲肾上腺素(NA:0.01μmol/L)、组织胺(His:3μmol/L)和5 羟色胺(5 HT:0.1 μmol/L)引起的收缩均明显减弱(P<0.01)。阿托品抑制NA的缩血管作用弱于山莨菪碱(P<0.01), 抑制 His的缩血管作用强于山莨菪碱(P<0.01或<0.05);抑制5 HT的缩血管作用与山莨菪碱相当(P>0.05)。在去内皮血管环后得到相似的结果。结论　阿托品和山莨菪碱可抑制受体介导的家兔主动脉平滑肌收缩,其作用不依赖于血管内皮。     

KCa3.1:心血管疾病的潜在治疗靶点

中电导钙激活的K+通道(intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channel,KCa3.1)最先在红细胞上发现.KCa3.1 mRNA和蛋白水平在参与心血管疾病发生的许多细胞中上调,如激活的T细胞、B细胞、巨噬细胞和血小板以及丝裂原刺激的血管平滑肌细胞和成纤维细胞,提示其可能在动脉粥样硬化、再狭窄和心脏纤维化等发生中起作用.本文综述KCa3.1的结构和调控特征、生理作用和在心血管疾病中的病理生理作用,并讨论其阻断剂作为未来心血管疾病治疗靶点的前景.     

HPLC-MS法测定兔血浆和组织中丹参素异丙酯的含量

目的 建立兔血浆及组织中β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯(丹参素异丙酯)的高效液相色谱-电喷雾-离子阱质谱(LC-ESI-MSn)测定新方法.方法 采取液液萃取法处理血浆及组织样品,以4-羟基苯甲酸甲酯为内标,LC-ESI-MSn多级反应模式测定血浆及组织中丹参素异丙酯的含量.结果 丹参素异丙酯在血浆、心、肝、脾、肺、肾和脑中的检出限分别为:0.54、1.08、1.20、1.62、2.15、1.12、1.36ng/mL,线性范围分别为:0.20～400、0.10～200、0.01～100、0.02～400、0.20～800、0.01～100和0.05～100μg/mL,日内、日间精密度的相对标准偏差均小于10%,方法平均回收率在89.5%～107.4%范围内.结论 该分析方法灵敏度高、专属性好,为丹参素异丙酯的非临床和临床药代动力学研究提供一种方法学参考.     

去甲肾上腺素对心肌和血管平滑肌细胞的影响

<正> 中枢神经系统和植物神经系统通过对心脏,血管和某些内分泌腺体(肾上腺髓质,近球装置)的作用,调节着整个循环系统的功能。肾上腺素能神经末梢释放的去甲肾上腺素(NE)是心血管系统最主要的调节因素。此外,胆碱能神经释放的乙酰胆碱在心脏也起着同样重要的作用。NE通过激活心肌和血管平滑肌细胞膜上的各种肾上腺素能     

尼古丁损伤大鼠肠系膜动脉内皮功能及卡托普利的干预作用

目的观察尼古丁对大鼠离体肠系膜动脉内皮依赖性舒张反应的影响以及卡托普利的干预作用。方法应用器官培养技术和离体血管环张力描记法,研究不同浓度的尼古丁(10-5、10-4、10-3mol/L)在有或无卡托普利(0.01、0.030、.1 mmol/L)的情况下,对培养24 h的成年SD大鼠肠系膜动脉环(1 mm)内皮依赖性舒张反应的影响。结果尼古丁呈浓度依赖性损伤乙酰胆碱(ACh)诱导的内皮依赖性血管舒张反应(P<0.01,与空白对照组比较)。卡托普利呈浓度依赖性改善尼古丁对血管内皮依赖性舒张反应的损害。低浓度时对尼古丁损伤没有明显影响,高浓度具有显著的保护作用(P<0.05,与尼古丁10-4mol/L组比较)。结论卡托普利对尼古丁所引起的血管内皮依赖性舒张功能的损伤具有明显的保护作用。     

血管紧张素Ⅱ受体的研究进展

肾素一血管紧张素系统（RAS）不仅在调节血压、维持水电解质平衡中发挥着重要作用，而且在一些心血管疾病的发病中也起着举足轻重的作用。在RAS中，起重要活性效应的物质为血管紧张素Ⅱ（AugⅡ）。AugⅡ能产生加压效应和促进醛固酮释放，并能促进组织的增殖。研究证实，AugⅡ诱导心肌细胞C－fos等原癌基因的表达，引起心肌细胞核酸、蛋白质合成增加，而且可促进间质中成纤维母细胞、血管平滑肌细胞的增殖及间质中胶原的合成增加”’。Augl是通过同靶细胞膜受体（angiotensinre－ceptor，ATR）结合而发挥效应，因而从受体的水平来揭示x…     

血管紧张素Ⅱ介导大鼠心肌缺血预处理的初步探讨

在Langendorff灌注大鼠心脏模型上，观察了血管紧张素任预处理对心肌缺血再灌注损伤的作用，及其受体阻断剂Losartan对心肌缺血预处理的影响。结果：10－7mol／L血管紧张素Ⅱ预处理心脏，明显改善了随后缺血再灌注所造成的心肌损伤；在预处理前及预处理过程中，用10-6mol／LLosartan灌流心脏，可消除预处理的保护作用。提示外源性血管紧张素Ⅱ能够模拟缺血预处理的心肌保护作用，而心肌组织源性血管紧张素Ⅱ可能是参与大鼠心肌缺血预处理的重要介质。     

κ阿片受体激动剂U50,488H的利尿作用机制

目的观察κ阿片受体激动剂U50,488H对大鼠的利尿作用并探讨其作用机制。方法用生理学整体实验技术观察U50,488H对尿量的影响;分离大鼠肾动脉,用血管环方法测定肾血管张力的变化;应用放射免疫分析方法观察其对血浆中抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和心房钠尿肽(ANP)的影响。结果静脉注射U50,488H可显著增加大鼠的尿量,并且使大鼠血浆ADH水平显著性下降;在离体水平,U50,488H可以剂量依赖性地舒张大鼠的肾动脉。以上效应均可被κ阿片受体选择性阻断剂(nor-BNI)所阻断。结论U50,488H通过激动κ阿片受体使大鼠的尿量增加,舒张肾动脉和降低ADH的分泌是其利尿的主要机制。     

熊果酸对大鼠子宫平滑肌收缩的影响

目的观察熊果酸对离体大鼠子宫活动的影响。方法将离体子宫肌条在1 g的前负荷下温育,加入熊果酸1.0×10-8、2.0×10-8、3.0×10-8、4.0×10-8g/L,以等容量生理盐水作为自身对照,记录30 min;分别使用不同的受体拮抗剂5 min后,再加入熊果酸3.0×10-8g/L。用Biolap 410生物机能仪记录熊果酸对离体子宫平滑肌运动的影响。结果熊果酸可增强离体子宫平滑肌的收缩振幅、频率和持续时间,熊果酸剂量与子宫肌兴奋作用存在剂量-反应关系。并使用受体阻断剂苯海拉明(2×10-6mol/L)、酚妥拉明(2×10-6mol/L)、异博定(2×10-7mol/L)及消炎痛(2×10-5mol/L)观察其改变。该增强作用可被消炎痛阻断,而异博定、酚妥拉明、苯海拉明未能阻断熊果酸的作用。结论熊果酸增强作用与前列腺素酶的合成与释放有关,不通过L型电压依赖性钙通道、α受体以及H1受体发挥作用。     

高脂饮食对血管平滑肌细胞KATP通道功能的影响

目的 观察高脂饮食对血管平滑肌的KATP通道功能的影响,探讨KATP通道在肥胖引起的可逆性高血压发病机制中的作用.方法 高脂饲料喂养大鼠,获得肥胖模型;20周后,其中10只转为普通饲料喂养,而另外10只继续喂养高脂饲料,实验继续10周.对照鼠为普通饲料喂养30周大鼠.30周时,处死大鼠,采用肌张力描记系统,膜片钳技术检测KATP通道的功能.结果 KATP通道电流及其介导的血管舒张反应在高脂鼠中明显降低,但转为普通饮食后,这些损伤被修复.结论 高脂饮食可引起大鼠血管平滑肌KATP通道功能的可逆性损伤,这可能是肥胖调节血压的一条潜在途径.     

自发性高血压大鼠肠系膜动脉平滑肌细胞BKCa通道的活性及表达改变

目的 观察自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rats, SHR)与Wistar-Kyoto(WKY)大鼠肠系膜动脉血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)大电导钙激活钾通道(large conductance calcium-activated potassium channel, BKCa)电流及通道α亚单位表达的差异.方法 实验采用16～18周龄SHR(N=20)及WKY(N=20)大鼠,尾套法测量大鼠尾动脉血压;胶原酶分离VSMCs,全细胞膜片钳技术记录全细胞总钾电流密度及BKCa电流;激光共聚焦观察BKCaα亚单位在VSMCs胞膜及胞质内的分布.结果 SHR较WKY大鼠的收缩压与舒张压均有显著升高(P<0.05);全细胞外向钾电流密度及BKCa电流密度均有显著性增加(P<0.05);SHR的BKCaα亚单位在胞膜及胞质内均有广泛分布,SHR大鼠VSMCs胞质与胞膜的荧光强度较WKY大鼠均有显著性升高(P<0.05).结论 BKCa电流密度增加可能与BKCa通道α亚单位的表达增多有关,SHR大鼠VSMCs的BKCa电流密度增加引起血管的舒张,不能抵消平滑肌细胞的肌源性收缩可能是导致高血压的发生机制之一.     

胰岛素抵抗对大鼠血管平滑肌细胞BKCa功能的影响

目的探讨高脂、高糖饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗对血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道(BKCa)功能的影响及其机制。方法采用膜片钳技术检测胸主动脉和肠系膜动脉平滑肌细胞BKCa的功能;分别用免疫印记法和实时定量PCR法测定BKCa亚单位(α和β1亚单位)的蛋白和mRNA表达水平。结果与对照组比较,胰岛素抵抗组大鼠胸主动脉和肠系膜动脉平滑肌细胞宏观电流密度均减低,100 nmol/Liberiotoxin使胰岛素抵抗组细胞在+60 mV时的最大电流幅度较对照组显著降低(P<0.01)。β1亚单位蛋白和mRNA表达在胰岛素抵抗组较对照组明显减低(P<0.05)。结论胰岛素抵抗时无论大血管还是微血管BKCa功能的下降与β1亚单位表达下调有关。     

香烟烟雾影响血管收缩功能的作用与尼古丁无关

目的研究香烟烟雾的二甲基亚砜溶解物(DSP)及尼古丁对血管内皮功能及血管收缩性的影响。方法取大鼠肠系膜上动脉,与DSP或尼古丁共培养,用小血管张力描记技术记录其张力。结果乙酰胆碱(ACh)浓度依赖性地舒张5-羟色胺预收缩的肠系膜动脉;0.8mL/L DSP(含尼古丁0.11mg/L)与血管培养6h和12h非平行右移ACh的舒张曲线,最大舒张(Rmax)显著低于对照组(P<0.01)。在培养6h和12h的血管,0.11mg/L尼古丁组ACh的浓度-舒张曲线与对照组比较无显著性变化,Rmax和pEC50与对照组比较无明显差异(P>0.05);而1.92mg/L尼古丁组的ACh浓度-舒张曲线轻度非平行右移,但移动程度弱于0.8mL/L DSP。肠系膜动脉与0.4mL/L DSP(含尼古丁0.06mg/L)培养24h,明显左移ETB和ETA受体介导的动脉浓度-收缩曲线,抬高Emax。动脉与0.06mg/L尼古丁培养24h,对S6c及ET-1诱导的浓度-收缩曲线无明显影响;动脉与0.96mg/L尼古丁培养24h,能左移ETB受体介导的动脉的浓度-收缩曲线,提高Emax,但与0.4mL/L DSP组比较无显著性差异。结论 DSP可降低大鼠肠系膜动脉内皮依赖性舒张功能,增强ETA及ETB受体介导的收缩,而这种作用与其中所含的尼古丁无关。     

缓激肽在依那普利干预心肌梗塞大鼠心肌胶原代谢中的作用

目的　探讨缓激肽 (BK)对大鼠心肌梗塞 (MI)后心肌胶原生化改建的影响 ,以及血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)对心肌胶原的影响是否与抑制BK的降解有关。方法　复制大鼠MI模型后 ,第 3天开始给予依那普利(5 0 0 μg·kg-1·d-1) 4周 ,测定左心室非梗塞区组织的胶原含量及Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值 (Ⅰ /Ⅲ ) ,并与依那普利 +BKB2 受体阻断剂HOE 14 0 (5 0 0 μg·kg-1·d-1由微渗透泵给入 )组、血管紧张素ⅡⅠ型受体 (AT1)阻断剂Losartan(3mg·kg-1·d-1)组及对照组相比较。结果　依那普利、Losartan组的胶原含量及其Ⅰ /Ⅲ比值均较对照组降低(P <0 0 5 ) ,而Losartan组的胶原含量及其Ⅰ /Ⅲ比值又低于依那普利组 (P <0 0 5 ) ,依那普利 +HOE 14 0组的胶原含量及Ⅰ /Ⅲ比值较单独用依那普利组明显升高 (P <0 0 5 )。结论　BK能抑制大鼠MI后左心室胶原的生成及降低胶原Ⅰ /Ⅲ比值 ;ACEI阻抑左心室胶原生化改建的作用机制是既抑制了血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )的生成又促使了心肌局部BK的积累。     

糖皮质激素对成骨细胞局部的肾素-血管紧张素系统的调节作用

目的利用小鼠的MC3T3-E1细胞来观察地塞米松对成骨细胞局部肾素-血管紧张素系统的调节作用。方法常规培养MC3T3-E1细胞,细胞免疫组织化学观察成骨细胞局部肾素-血管紧张素系统组分血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及血管紧张素转化酶的表达。然后利用无血清培养基培养12h后,将MC3T3-E1细胞分为4组:对照组、地塞米松组(10-6 mol/L)、地塞米松+米非司酮组以及米非司酮组(10-5 mol/L)。待干预36h后,检测血管紧张素转化酶的活性。利用半定量PCR检测血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及血管紧张素转化酶的mRNA的表达水平。利用Western blot方法检测血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及血管紧张素转化酶的蛋白表达水平。结果与对照组比较,地塞米松明显增加了成骨细胞的血管紧张素转化酶的活性、同时也增加了血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及血管紧张素转化酶的蛋白和mRNA的水平(P<0.05),但当同时给予米非司酮时,地塞米松的这种作用被阻断(P<0.05)。当单独给予米非司酮时,成骨细胞上血管紧张素转化酶的活性、血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型和Ⅱ型受体以及血管紧张素转化酶的蛋白和mRNA的水平与对照组比较均无发生明显变化(P>0.05)。结论地塞米松通过成骨细胞上的糖皮质素受体激活成骨细胞局部肾素-血管紧张素系统,这很可能是激素性骨质疏松的发病机制之一。     

青藤碱对家兔血管平滑肌细胞增殖的影响

目的　研究青藤碱对血管平滑肌细胞增殖作用及 DNA合成的影响。方法　采用内皮素刺激的离体家兔血管平滑肌细胞增殖模型 ,细胞计数 ,氚 -胸腺嘧啶核苷掺入方法。结果　青藤碱明显抑制血管平滑肌细胞增殖反应及 DNA合成 ,呈剂量依赖关系。结论　表明青藤碱具有抗血管平滑肌细胞增殖作用